JK07，信立泰转型的重磅之作，剑指慢性心衰市场

声明：只谈机制，不构成投资指导建议

——前 言——

随着肿瘤免疫治疗热潮的到来，一众 Biotech 新贵迅速崛起，老牌的 Big pharma 也面临不进则退的境地。转型是时代所需，也是核心产品应对集采降价命运的唯一方法。但说易行难。盲目选择未曾涉及的创新药赛道和疾病领域，特别是当下的肿瘤药物治疗领域异常拥堵扎推，转型的风险陡增。不如依托现有成熟的疾病领域和自身企业深耕优势，注重自身license in的BD能力与自我研发体系的双重建设，能够有效减少转型风险。今日巡礼转型多年的 信立泰在慢性心衰领域的创新药JK07 。

——JK07及作用机制——

2020 年 2 月，深圳 信立泰药业股份有限公司全资孙公司美国 Salubris 收到美国 FDA关于同意 JK07 用于慢性心力衰竭进行临床试验的函告（编号：IND142367），一时间将公众的注意力聚焦到这家心血管领域老牌企业，也对 JK07 这款产品产生兴趣。

JK07是美国Salubris自主研发、具有全球知识产权的NRG-1（神经调节蛋白-1）融合抗体药物，拟开发适应症为慢性心衰。

 相较于HER2（人表皮生长因子受体2，又名ERBB2）在靶向药物领域的知名度，HER3靶点的药物开发鲜有成功者。但随着近年来资本的加持和技术的提升，有关HER3靶点的机制研究及药物研发，逐步热络起来。 与HER2的天壤之别？HER3究竟能否成药！一文中有详细介绍。

图1 HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路 [1]

值得一提的是，在体内， HER2必须与家族其他成员（如HER3）组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路节点（MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路），从而发挥相应的生理作用。另外，HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达。近年来，作用于HER3靶点的肿瘤药物研发，也是时下研究的热点。

NRG1是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，在体内，它通过激活酪氨酸激酶蛋白受体（HER3、HER4）调控细胞生长与分化，包括对神经系统和心脏的正常发育及功能产生重要作用。

图2  ErbB2过表达乳腺癌细胞和心肌细胞中的ErbB信号 [2]

基于NRG-1对于HER2、HER3、HER4靶点及其二聚体的调节作用，理想中基于此信号通路用于心衰适应症的药物，应该能够在心肌细胞内，诱导形成HER4:HER4同源二聚体和HER2:HER4异源二聚体，避免在乳腺癌细胞，诱导形成HER2:HER3异源二聚体，避免促进癌细胞增殖和分化，JK07的优势就在于此。

根据已公开的JK07专利 (US20200010522A1)，JK07的分子是重组人神经调节蛋白 1-抗 HER3 抗体融合蛋白，JK07包含了两种蛋白或两种蛋白片段，分别是NRG-1活性片段和抗ErbB3(HER3)单克隆抗体。JK07分子设计独特，解决了重组NRG-1蛋白疗法的局限性，在不影响HER4激活的情况下阻断HER3受体功能，大幅提高了产品的成药性和安全性。

——心力衰竭市场规模及预测——

与时下火热的肿瘤治疗领域，心力衰竭市场潜力同样不凡。根据沙利文报告，全球心力衰竭市场的销售收入从 2014 年的 35 亿美元增长至 2019 年的 55 亿美元，年均复合增长率为 9.4% 。到 2030 年，主要由于人口老龄化驱动心衰患者疾病需求的增加，市场销售收入预计将达到 250 亿美元。

资料来源：FROST&SULLIVAN

从2014年到2019年，中国心力衰竭药物市场稳步增长，年复合增长率达到7.7%。2019年，中国心力衰竭药物市场的收入为8亿美元（批发价口径）。

资料来源：FROST&SULLIVAN

未来的市场将主要由创新药物驱动，例如 2015 年由诺华公司推出的 Entresto （含 Valsartan 和 Sacubitril ）比现存的药物显示出了更好的疗效。Entresto 的销售额从 2015 年的 2,100 万美元飙升至 2019 年的 17.3 亿美元，年均复合增长率为 201.3% 。

国内在心衰市场布局企业较多，上表只包含进度为临床 III 期及NDA的在研企业及产品。

现有心衰治疗药物只能改善症状，但患者死亡率仍居高不下，治疗效果并不理想。通过修复受损的心肌细胞治疗慢性心衰是长期以来科学家致力解决的医学难题。期望以JK07为代表的创新产品能够有所突破。

参考文献：

[1]  Mishra, Rosalin, et al. "HER3signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018).

[2] Basic Res Cardiol. 2016 Nov;111(6):60. doi:10.1007/s00395-016-0576-z. 

[3]Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222.

[4] Detection of NRG1 Gene Fusions in Solid Tumors.DOI:10.1158/1078-0432.