C4开发的EGFRL858R突变蛋白降解剂

在非小细胞肺癌（NSCLC） 中，有10～15%是由于EGFR突变引起的。而在亚洲地区这个比例更是接近40%，尤其高发于不吸烟的中年女性。EGFR致癌突变主要又有两种类型的：exon 19 deletion（46~59%）和 L858R（25~45%）。

第一代的EGFR激酶抑制剂（TKI）Gefitinib，Erlotinib，分别于2002和2004年被批准上市。虽然非常成功，但是其中很多患者都会在使用药物1年左右因为 T790M gaterkeeper mutation 而出现抗药性。

因此研发的第二代EGFR激酶抑制剂Afatinib，Dacomitinib专门强化了其“弹头”的威力（reactive acrylamide warhead to covalently and irreversibly bind to C797），分别于2013和2018年被批准上市。但由于它们同时还对野生的EGFR有效，因此患者使用会产生严重的副作用而不得不限制其剂量，最终导致其对产生T790M突变肿瘤的抑制能力还是不足。可以说整个第二代EGFR激酶抑制剂的临床效果是非常令人失望的。

相比之下，接下来研发的第三代的EGFR激酶抑制剂Osimertinib （AZD9291，奥希替尼）的临床试验则非常成功。其不仅对由于T790M突变而对第一代药物产生抗药性的患者有很不错的疗效，同时由于第三代药物不再像第一二代药物那样影响野生EGFR的正常功能，皮疹和腹泻等副作用都大幅降少，患者的生活质量得到了很大的提高。另外，Osimertinib和第一代药物一样，对原来两种EGFR主流突变exon 19 deletion和L858R都有效果（Osimertinib治疗前者时比后者时要明显更好，PFS: 21.4 months vs 14.4 months）。最后，临床试验还发现直接使用Osimertinib的效果优于先用第一代药物等产生抗药性后再用Osimertinib。因此这款药于2015年获得批准上市后就非常成功，成为了目前治疗NSCLC EGFR突变的一线疗法。尽管如此，NSCLC的癌细胞还是能继续产生新的突变，如C797S来让其失效（prevents Osimertinib from binding covalently to the EGFR），或者是通过放大MET等其它机制来绕过。

而这次C4开发了针对EGFR L858R突变的蛋白降解剂CFT8919来专门解决第三代EGFR激酶抑制剂Osimertinib以上的两个问题（因为C797S而产生抗药性同时对L858R效果不如exon 19 deletion）。如下图所示，无论是对T790M还是C797S，CFT8919都能降解该突变的EGFR，而同时对野生EGFR则几乎完全没有降解作用。

在小鼠癌细胞模型中，CFT8919还能对其它若干种EGFR二次突变保持很高的活性，同时对野生EGFR只有较低的活性。相比之下，Osimertinib只能对L858R和L858R+T790M保持活性，而对其它几乎所有的二次突变失效。更糟的是，Osimertinib在这个小鼠模型中恢复了对野生EGFR的活性，会导致其产生副作用。

C4另外还表示，CFT8919是他们所有的项目中特异性最高的蛋白降解剂之一。

另外，CFT8919可以穿过血脑屏障，因此对转移到大脑的癌细胞也是有效的。

CFT8919的另一个特点，或者说是相对于激酶抑制剂的一个优势是，它靶向的是allosteric site，因此理论上是可以和其它众多激酶抑制剂联合使用的，来形成鸡尾酒疗法以加强药效以更彻底的杀死癌细胞。一方面是因为它们可以以不同的机理作用于EGFR分子的不同的位置，另一方面是由于蛋白降解剂能先大幅降解EGFR蛋白，最后只剩下微量的EGFR会更容易被激酶抑制剂所抑制。  

综上所述，CFT8919有望能完全发挥出蛋白降解剂相对于激酶抑制剂的几大优点：药效更强大，特异性更高，能同时针对更多种二次突变，不用靶向激酶活性位置使得和激酶抑制剂联合用药成为可能。因此其是非常有希望取代或者联合Osimertinib成为治疗NSCLC EGFR L858R突变的下一代一线疗法。当然CFT8919唯一的不足就是其只能针对L858R突变，而对exon 19 deletion突变则完全无效。C4预计CFT8919将能于明年底之前进入临床。

最后需要补充说明，当初和C4合作的Roche选择放弃了这个项目，这是个潜在的风险点，不排除是Roche找到了一个更好的治疗NSCLC的候选药物。但不管怎样，我们可以从这个CFT8919和之前的CFT7455（IMiD）看出蛋白降解的潜力和C4的实力，让其能连续的推出不止一个的潜在的重磅BIC药物。

 C4 Therapeutics(CCCC)