投资沃森的产品逻辑：为何Curevac的mRNA三期会失败，而沃森将会成功？早已由三个因素决定！
沃森生物(SZ300142) 复星医药(SH600196) 今天爆出消息， Curevac(CVAC)mRNA新冠疫苗三期失败，有效性仅有47%，受此影响，股价跌去50%。据此，有人担心，沃森的产品面临失败风险，其实完全没有别要。Curevac的失败主要由三个要素造成的，技术本身存在问题、没有考虑到病毒变异、合作企业拜耳没有疫苗生产经验！而沃森在这三个方面具有良好的应对策略，其成功是可以期待的。今天我们从投资的产品业务逻辑方面来探讨这个问题。
1、curevac技术本身存在问题
①剂量过低导致中和抗体滴度太低，而决定新冠疫苗效果的细胞免疫没有数据
curevac选择了剂量只用12ug，比biontech（30ug）和moderna（100ug）的疫苗用量都低很多，这个可能是curevac临床保护率比较低的重要原因。
高中和抗体（体液免疫）、高细胞免疫（T细胞）是疫苗有效性的关键因素，尤其是细胞免疫反应是决定此次新冠疫苗效果的关键，国内的灭活M-H保护率低，主要是体液免疫反应有，但是细胞免疫反应不足。
CureVac前期临床数据显示12ug剂量下接种该疫苗的人中和抗体滴度MN50仅113，与非住院恢复期患者持平（113），远低于住院期患者抗体水平（640）。
临床中，沃森使用的也是15ug，那么如果是这个原因会不会导致沃森的产品保护率也很低？
我们判断不会，因为虽然沃森的剂量低，但是curevac使用的是S蛋白全段，而沃森使用的是RBD，也就是S蛋白1/3-1/5的关键段，同样的剂量，其抗原蛋白的数量是S蛋白的3-5倍，也就是虽然15ug，实际上相当于biontech和moderna的45ug-75ug。
所以，我们看到在英博公布的中和抗体滴度中，莫纳的、
而沃森的一期二期临床数据显示，沃森的mRNA疫苗能够产生很好的体液免疫反应和细胞免疫反应。使用RBD的保护效率并不并使用S全长蛋白弱。
从下图中还可以看出，curevac决定新冠疫苗效果的细胞免疫没有数据。而且奇葩的是，curevac负责人在一期临床时曾说，curevac的疫苗似乎具有细胞免疫反应，用词竟然是“似乎”。
②curevac未对mRNA进行修饰，使用的是天然mRNA
虽然 BioNTech 和 Moderna 将 mRNA 疫苗急速投入临床，但CureVac将其候选疫苗推进到人体测试的速度更慢。CureVac 利用临床前的额外时间对疫苗进行了一种差异化设计—— CureVac 没有对 RNA 进行化学修饰，而是对核酸本身进行了优化。
对比moderna和biontech的mRNA疫苗，curevac选择了原汁原味的mRNA片段，它自己吹是这样更好，更稳定更易大规模生产。
天然的mRNA疫苗可能会存在效率问题， 就像青蒿素一样，以前中药中的青蒿素含量不够、提纯之后效率才上去。可能mRNA存在同样的纯度问题。
2、Curevac没有为病毒变异做出相应的应对措施
Curevac三期临床面临的最大挑战就是病毒的变异株的流行。
Curevac本次试验患者中仅1例传统新冠患者，超57%由“值得担忧的变异株”感染，包括21%秘鲁株、7%哥伦比亚株。
很明显，沃森的三期实验跟Curevac的三期实验的部分实验地区是重合，沃森也会面临变异株的问题。
不过沃森在之前的设计的时候已经考虑到了RNA病毒变异逃逸疫苗的问题，与辉瑞、莫纳的、Curevac选择的全长S蛋白不同，沃森选择的抗原是RBD，据英博介绍选用RBD是借鉴了我们国家抗击非典疫情的经验。
全长蛋白在激发细胞方面具有更强的效果，但是容易发生病毒变异逃逸的情况；而理论上，选取RBD，如果病毒是发生在RBD外的变异，则无法逃逸病毒免疫，所以在应对病毒变异方面具有优势。
【英博——抢时间还是优化mRNA？最后的临床成功才是目标
mRNA疫苗项目进展的顺利也与艾博生物的研发策略不无关系。
COVID-19基因组编码S蛋白、E蛋白、M蛋白、N蛋白4种结构蛋白。其中的S蛋白，根据结构功能还可以被分成2个单位，即S1和S2蛋白亚基，前者包含受体结合区域（RBD），负责识别和结合细胞受体，后者含有膜融合过程所需的基本元件，负责将S蛋白锚定在病毒膜上，并介导病毒膜与宿主细胞膜的融合。艾博生物筛选出包括S蛋白全长，S1和RBD在内的近10个不同序列，最后获得在细胞内表达程度最高的一种。
期间，艾博生物还做了两轮优化，为此耽误了一个月的进度。这在当时中国新冠疫情爆发，全国上下望眼欲穿等待疫苗哪怕早一天上临床的特殊日子里确实是一个艰难的选择。
“第一轮优化选出当前最好的mRNA进到动物体内，在等待动物体内结果的同时继续做第二轮抗原序列优化。而第二轮优化的结果表明其中一个mRNA序列抗原表达量远高于已有抗原。这就会面临一个选择：是继续推进第一轮优化后进入动物体内的结果，还是使用新的mRNA重新再做一遍动物试验？”英博选择了后者，因为“最后的临床成功才是目标”。
后来发现病毒的突变情况也印证了这一选择的正确性。
COVID-19属于RNA病毒，RNA病毒突变迅速的特点，很容易提高针对原有突变点位置的疫苗失效风险。最新研究指出，S蛋白发生在D614G位置上的氨基酸残基突变可显著增强病毒的感染能力，而突变点位于RBD区域之外。
英博认为，选择的抗原越保守，变异带来的影响就越低，这也是艾博生物基于RBD这个最保守区域开发新冠mRNA疫苗的原因之一。】
当然，RBD并不能完全解决变异株的问题，发生在RBD区域的变异是无法应对的。英博在分享中提到，最终解决病毒变异的方案是多价苗。我们认为这种判断是正确的。
3、Curevac合作企业拜耳没有疫苗生产经验，Curevac没有第一时间寻找疫苗巨头合作是其失败的重要成因
Curevac的合作企业是德国拜耳，拜耳也是大型药企，但是拜耳并没有生产疫苗的经验，也没有重磅的疫苗产品。
拜耳主要是化学药品，对于生物制药领域的并不知名。这可能是此次临床出现问题的重要成因，也凸显了沃森存在的价值。
大家都知道现在mRNA新冠肺炎疫苗中，最厉害的是
①研发mRNA新冠疫苗，为何需要沃森这样的企业？
“即使如此，因为疫苗是一个非常特殊的领域，在国内如何进行疫苗开发，我们是没有多少经验的。通过合作，首先可以借助成熟企业的经验来加速我们团队的学习和成长；其次，对初创企业来说，合作也有助于降低风险，实现优势互补。”为此，英博从去年8月开始，陆续与多家疫苗企业接触，其中沃森的行动和决策是最快的。
新冠疫情爆发后，军科院、
②沃森能够胜任这项工作主要几点：
其一，有重磅产品问世，作为全球销售第一13价肺炎疫苗本身又是肺炎疫苗；
其二，沃森的研发经验，以及军科院的资源，能够在艾博遇到问题的时候提供强大支持，就像现在的curevac，出现这种问题，它怎么解决呢？如果拜耳提供不了帮助，单纯依靠curevac要解决这个问题可能会比较难；
其三，沃森的生产经营和资源，能够保证疫苗研发出来后迅速进行大规模量产以及商业化销售，现在强生的疫苗就是经尝出现疫苗作废的情况，个人推断跟他们的生产工艺有一定关系。
②三大技术难关，艾博和沃森如何应对？
递送系统（LNP）、mRNA的合成和纯度、大规模生产是疫苗研发的三大核心技术！
递送系统（LNP），艾博有一定优势
自威斯康辛大学科学家在1990年首次证明，向动物直接注射体外转录的mRNA可以表达蛋白，关于mRNA的药物开发就不断活跃。然而，mRNA自身稳定性差，容易被核酸酶降解一直是其发展的瓶颈。因此，mRNA疫苗需要依赖合适的递送载体将其输入体内，才能有更好的免疫效果。
全球三大mRNA疗法引领者中，Moderna采用的递送技术是可以较好维持RNA稳定性的脂质纳米球（LNP），BioNTech则是通过和其他公司合作获得了LNP技术。CureVac最初使用鱼精蛋白制剂技术，由于其对RNA的体内递送较差而且自身的毒性问题，后来也License-in了LNP技术。
英博介绍，得益于他在美国十几年的经验积累，艾博生物快速开发出一套自己的递送平台。“全球范围内，大概也就我们和Moderna差不多。”英博比对道，mRNA是一段由数千个核酸单体组成的序列，怎样进行工艺优化事关产品的体内活性和稳定性。艾博生物的两大优势平台，也为后续的业务布局提供了保障。
mRNA的合成和纯度，艾博有自己的技术，CureVac没有
CureVac 没有对mRNA 进行化学修饰，使用的是天然mRNA，而艾博具备修饰mRNA技术。
大规模生产
前文提到了，沃森具备13价肺炎疫苗的生产能力，在大规模生生产方面具备优势。
4、投资沃森的三重安全垫
第一，13价肺炎疫苗，按照之前的盈利测算，2021年沃森的盈利在15亿元左右，保底是期权激励的基本条件12亿元净利润。这样750亿元的市值、50倍的市盈率是合理的，对应的股价是50左右，此时持有沃森风险并不大。。
第二，重大产品的研发本身不是一蹴而就的，有曲折也属于正常现象，mRNA疫苗即使三期出现问题，在沃森，和军科院的强有力支持下mRNA疫苗依然能够往前推进，逐步改进和继续临床试验，直到成功为止。这些都为后期有基于mRNA的带状疱疹病毒疫苗开发积累重要经验。
第三，沃森的mRNA即使失败，还有黑猩猩腺病毒以及重组蛋白两条路线，在新冠肺炎疫苗领域依然会有一席之地。
附注：英博科普新冠疫苗知识视频：
